靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation, TPD）是一種新興的治療方法，通過(guò)利用細(xì)胞內(nèi)固有的蛋白降解機(jī)制，如泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）和溶酶體途徑，來(lái)降解特定的疾病相關(guān)蛋白。這種方法可以克服傳統(tǒng)小分子抑制劑的局限性，特別是在靶向那些難以成藥的靶點(diǎn)。

ProteinSimple助力PROTAC技術(shù)平臺(tái)，加速藥物研發(fā)

海思科研發(fā)的 HSK29116，是一款 PROTAC 小分子抗腫瘤藥物。它能選擇性地阻斷 BTK 激酶活性，并通過(guò)調(diào)節(jié)信號(hào)通路，對(duì) B 細(xì)胞發(fā)育進(jìn)行干預(yù)，進(jìn)而控制各類 B 細(xì)胞惡性腫瘤的發(fā)展進(jìn)程。HSK29116 具備雙重抗腫瘤作用機(jī)制：其一，它可以通過(guò)特異性結(jié)合 BTK，直接抑制 BTK 活性；其二，它還能夠誘導(dǎo) BTK 泛素化標(biāo)記，促使其通過(guò)蛋白酶體途徑被降解，以此阻斷 BCR 信號(hào)通路的傳遞，抑制 B 細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖。值得一提的是，HSK29116 是基于海思科的 PROTAC 研發(fā)平臺(tái)篩選得出的申報(bào)臨床的口服 BTK - PROTAC 小分子抗腫瘤藥物。目前，該藥物處于臨床 I 期階段，未來(lái)有望成為 first - in - class 藥物。

ProteinSimple的全自動(dòng)Digital Western蛋白表達(dá)定量系統(tǒng)（即Simple Western）則在測(cè)量BTK C481S的降解中提供了有力的幫助。 此外，輝瑞公司科學(xué)家篩選11種PROTAC化合物文庫(kù)，使用Simple Western檢測(cè)靶蛋白降解量效關(guān)系及時(shí)效關(guān)系，并進(jìn)行組織樣本蛋白表達(dá)定量分析。

Simple Western是一項(xiàng)全自動(dòng)化 Western 技術(shù)。傳統(tǒng)蛋白質(zhì)印跡步驟中如樣品分離、洗滌液孵育和靶蛋白免疫檢測(cè)步驟可以在Simple Western儀器內(nèi)部自動(dòng)完成，無(wú)需手動(dòng)操作。不同于傳統(tǒng)蛋白質(zhì)印跡系統(tǒng)，由于Simple Western不進(jìn)行蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)膜，蛋白質(zhì)印跡的固有變異性被消除，并且其加入了高通量樣品處理和自動(dòng)化蛋白質(zhì)分析。

Simple Western 的優(yōu)勢(shì)

(1)  全自動(dòng)：只要放入您的樣品并按下“開(kāi)始"即可。將 Simple Western 與您的自動(dòng)化液體處理器配對(duì)，以制備并放入樣品、試劑、抗體和洗滌緩沖液，并設(shè)置多塊平板供自動(dòng)化蛋白質(zhì)分析。 

(2) 樣品量小：使用少至 3 μL 的樣本，并且僅用 5 μL 即生成多達(dá) 8 個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)。

(3) 高靈敏度多重分析：化學(xué)發(fā)光通道和熒光通道具有出色的靈敏度，以及多重分析測(cè)定法具有很高的靈活度。 

(4) 快速獲取結(jié)果：相較于其他蛋白質(zhì)印跡處理器，Simple Western 只需3小時(shí)即可獲得結(jié)果，大幅縮短實(shí)驗(yàn)時(shí)間，提高效率。 

(5) 可重現(xiàn)和定量性：通過(guò)消除蛋白質(zhì)印跡中轉(zhuǎn)膜步驟產(chǎn)生的變異性，Simple Western 具有高度可重現(xiàn)性和定量性。此外，Simple Western還可進(jìn)行總蛋白檢測(cè)和內(nèi)置總蛋白歸一化。

(6) 節(jié)省寶貴的樣品：在Jess™、Abby™和Leo™ 系統(tǒng)上的 RePlex™ 測(cè)定法讓您從每份樣品中獲得多個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)。

(7) 有 5,000 多種經(jīng)驗(yàn)證的抗體可選擇：探索經(jīng) Simple Western 驗(yàn)證的抗體，以找到適合具體研究應(yīng)用的抗體。

* 本文轉(zhuǎn)載自「ProteinSimple」微信公眾號(hào)

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